Na mitologia grega, as moiras eram três mulheres que fabricavam, teciam e cortavam o fio da vida de homens e deuses. Uma delas, de nome Klotho, era responsável por tecer esse fio. Em 1997, pesquisadores japoneses descobriram uma proteína que regula o envelhecimento e está associada à longevidade. Ela foi batizada de klotho. Desde então, a proteína passou a ser estudada por diversos grupos de pesquisa do mundo. Na USP, alguns desses estudos são feitos no Laboratório de Neurofarmacologia Molecular do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP, sob a liderança do professor Cristoforo Scavone. O mais recente trabalho publicado pelo grupo traz descobertas inéditas que mostram que a klotho estimula a produção de lactato (um dos alimentos dos neurônios), além de ser importante nos processos de sinalização de insulina e exercer uma ação antioxidante e anti-inflamatória no sistema nervoso central.
Mazucanti explica que no DNA humano existe o gene da klotho. É ele quem produz a proteína klotho, principalmente nos rins e no cérebro, e a joga na corrente sanguínea. No cérebro, isso ocorre nos neurônios. Porém, com o processo de envelhecimento, a presença dela diminui no organismo. E essa diminuição é ainda maior quando há doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson.
"Vários estudos científicos já comprovaram que algumas pessoas têm uma variação genética que leva à produção de uma proteína klotho ligeiramente diferente. Essas pessoas parecem ser mais protegidas contra Alzheimer, Parkinson e doenças cardiovasculares, entre outras, além de terem melhores resultados em testes de QI [Coeficiente Intelectual], maior cognição e maior volume do córtex cerebral", conta Mazucanti. "É um efeito benéfico bastante generalizado. Isso reflete a ação dessa proteína pois ela consegue agir em diversos sistemas no organismo e tem um espectro de ação bastante amplo", explica.
O pesquisador focou seus estudos especificamente no metabolismo energético do sistema nervoso central (SNC), e em como a proteína age na dinâmica metabólica do cérebro. "É onde ocorre uma das maiores atividades da klotho, além de haver uma carência de informações sobre os mecanismos de ação da proteína neste órgão."
Uma das descobertas inéditas de Mazucanti está na relação entre a klotho, as duas principais células cerebrais (astrócitos e neurônios) e o lactato. O pesquisador explica que os neurônios se alimentam de glicose e de lactato e são dependentes dos astrócitos em níveis muito profundos. "São os astrócitos que proveem a defesa antioxidante e o substrato energético [alimento] para os neurônios. Caso contrário, o neurônio não apenas morre, como ocorrem prejuízos na formação de novas memórias, além de haver uma piora no desempenho em testes de aprendizagem e memória", conta.
Em duas culturas de células, uma de neurônios e outra de astrócitos, o pesquisador pôde observar uma constatação inédita: a resposta positiva do astrócito ao ser exposto à klotho e, com isso, produzir lactato.
"Observamos que no momento em que o neurônio está mais ativo, e precisa de mais energia, ele produz mais klotho. E essa klotho vai até o astrócito e o faz produzir mais lactato, que, por sua vez, vai servir de substrato energético [alimento] para os neurônios."
Mazucanti explica que a descoberta adiciona uma nova informação sobre as doenças neurodegenerativas e o envelhecimento. "Uma das explicações possíveis para a perda cognitiva seria a deficiência na comunicação entre os neurônios e os astrócitos, onde a klotho atuaria como mensageiro, fazendo um link entre essas duas células. Uma das hipóteses é que esse acoplamento entre neurônios e astrócitos esteja danificado, pois não tem mais esse mensageiro, de modo que o astrócito está impedido de suprir o que o neurônio precisa", sugere.
Em outra parte do estudo, o pesquisador trabalhou com camundongos geneticamente modificados para não terem a proteína klotho. Nesses animais, ele observou alterações nas células do sistema nervoso central referentes à sinalização de insulina e ao metabolismo energético. "Como esses animais não têm klotho, percebemos que eles tinham uma sensibilidade muito grande à insulina", diz o pesquisador. Essas alterações foram observadas principalmente no hipocampo, região do cérebro essencial para a formação de novas memórias e para a aprendizagem.
Mazucanti explica que no hipocampo existe um fator de transcrição genético, regulado pela insulina, chamado de Fox-O, que está associado com a longevidade e é responsável, entre outras coisas, por regular a defesa antioxidante, a morte celular e o metabolismo energético. Na pesquisa, ele constatou que a atividade da Fox-O estava diminuída no hipocampo dos animais sem klotho. "A insulina impede a atividade dela", diz.
O pesquisador conta que já é de conhecimento científico que a klotho consegue atenuar a resposta à insulina. "Atenuando, mas sem impedir a resposta à insulina, a klotho consegue promover a longevidade", afirma Mazucanti, lembrando que a restrição calórica e a prática de exercícios físicos são outras estratégias observadas em diversos organismos que, comprovadamente, aumentam a longevidade.
Ação antioxidante e anti-inflamatória
Mazucanti diz que uma das características mais comuns do envelhecimento e das doenças neurodegenerativas é o acumulo de danos oxidativos. Ele explica que nós, de certa forma, "enferrujamos": respiramos oxigênio e esse processo acaba dando origem às espécies reativas de oxigênio, conhecidas como radicais livres.
"Muita gente acredita que o envelhecimento é o acúmulo de todos os danos oxidativos que naturalmente ocorrem durante a nossa vida, tornando-se algo permanente e cumulativo. Nossas células têm naturalmente defesas contra esses danos. Mas por algum motivo ainda não descoberto, essas células perdem a capacidade de reparar esse dano oxidativo, principalmente no envelhecimento e nas doenças degenerativas. Com nossa pesquisa, descobrimos que a klotho reforça esses mecanismos de reparo ao induzir a atividade da Fox-O para estimular a defesa contra danos oxidativos."
O pesquisador também constatou um papel anti-inflamatório da klotho. "O processo inflamatório das células está muito associado com o envelhecimento e as doenças neurodegenerativas. E essa proteína impede a resposta inflamatória nos astrócitos."
Mazucanti explica que as doenças neurodegenerativas são caracterizadas pela presença excessiva, no cérebro, de proteínas danificadas, como a beta-amiloide e a tau-hiperfosforilada, no caso do Alzheimer, e da alfa-sinucleina, no Parkinson. "Elas sempre estiveram lá, mas num nível controlado. O que se sabe é que o nosso sistema de defesa perde, ao longo do tempo, a capacidade de fazer a reciclagem de restos proteicos. Em nosso estudo, constatamos que a klotho consegue promover esse processo de reciclagem nos neurônios", informa. Ele analisou um desses sistemas, chamado proteassoma, que é responsável por fazer a reciclagem das proteínas danificadas, e constatou que a klotho não apenas estimula o funcionamento desse sistema, como aumenta a capacidade com que essas proteínas são marcadas para serem recicladas.
Mazucanti fez parte do seu doutorado no laboratório do professor Mark Mattson, do National Institute on Aging, nos Estados Unidos. Atualmente ele faz o pós-doutorado no mesmo instituto, onde prossegue os estudos sobre a klotho e avança nas pesquisas de metabolismo energético no sistema nervoso central relacionado às doenças neurodegenerativas.
Fonte: https://jornal.usp.br/ciencias/ciencias-biologicas/estudos-comprovam-beneficios-da-proteina-da-longevidade-no-cerebro/
